Десмин — белок промежуточных филаментов, находящихся рядом с Z-линией в саркомерах. Он был получен в чистом виде в 1977 г., отвечающий за него ген был идентифицирован в 1989 г., а первая нокаутная мышь с отключенным геном десмина была создана в 1996 г.^[1] Десмин есть только у позвоночных. Тем не менее, гомологичные белки были найдены у многих организмов. ^[2] Это — белок массой 52 кДа, выполняющий роль субъединицы в промежуточном филаменте скелетных, гладких и сердечных мышечных тканей.^[3]

Предполагаемые функции

Функция десмина изучалась на мышах с отключенным геном, однако механизм, лежащий в основе его работы, еще не расшифрован. Мыши без десмина развиваются нормально, и только позже у них возникают дефекты. Возможно, это результат взаимодействия с другими белками, а не отсутствия десмина самого по себе. Требуется больше исследований того, как происходят экспрессия и взаимодействия десмина с другими белками в мышечной клетке, чтобы определить его точную функцию.

Десмин — одна из ранних белковых «меток» мышечных клеток в эмбриогенезе, так как он обнаружен в миобластах сомитов. Хотя он имеется в клетке уже на ранних стадиях развития, но экспрессируется слабо, а сильнее экспрессируется по мере того как клетка приближается к полной дифференциации. После того, как мышечная клетка развилась полностью, в ней из белков промежуточных филаментов присутствует только десмин. Похожий белок, виментин, имеется в больших количествах во время эмбриогенеза, в то время как десмин содержится в больших количествах после дифференциации. На основании этого можно предположить, что в развивающейся клетке между этими двумя белками происходят взаимодействия. Пока десмин присутствует в низкой концентрации (во время дифференциации), другой белок может выполнять функции десмина; видимо, это имеет место на ранних стадиях развития, но не на поздних.^[4]

Десмин в мышечных клетках соединяет многие компоненты цитоплазмы. Саркомер — компонент мышечной клетки, состоящий из филаментов и миозиновых моторных белков, что позволяет клетке сокращаться. Десмин образует «строительные леса» вокруг Z-диска саркомера и присоединяет Z-диск к подмембранному цитоскелету (цитоплазматической части мембраны мышечной клетки).^[5]. Он связывает соседние миофибриллы, соединяя Z-диски. ^[2] С помощью своего контакта с саркомером десмин присоединяет сократительный аппарат к ядру клетки, митохондриям и к постсинаптическим участкам. Эти контакты поддерживают структурную и механическую целостность клетки во время сокращения, одновременно помогая в передаче усилия и в выдерживании продольной нагрузки.^[6] Существуют данные, что десмин может также связывать саркомеры с внеклеточным матриксом (ВМ) посредством гемидесмосом, которые могут быть важны в передаче сигналов между ВМ и саркомерами, способных регулировать мышечное сокращение и движение.

Наконец, десмин может быть важен в функционировании митохондрий. Когда десмин не действует надлежащим образом, нарушаются распределение, количество, строение и работа митохондрий.^[7] Пока десмин связывает митохондрии и саркомеры, возможна передача информации о сокращении и о потребности в энергии, а следовательно, регуляция уровня дыхания мышечной клетки.

Фенотип особи с выключенным геном

Когда ген, отвечающий за десмин, отключен, он больше не в состоянии нормально функционировать. Мыши с отключенным геном, отвечающим за десмин, нормально развиваются и могут размножаться, однако вскоре после рождения у них начинают проявляться дефекты в скелетных, гладких и сердечных мышцах; затронуты, в частности, диафрагма и сердце. Мыши без десмина слабы и менее выносливы, чем нормальные мыши, и мышечные волокна с большей вероятностью повреждаются во время сокращения (вероятно, потому, что десмин отвечает за соединение миофибрилл и мышечных волокон). У мышей без десмина также нарушены функции митохондрий.

Возникающие болезни

Миопатия, связанная с десмином (МСД, или десминопатия), является разновидностью миофибриллярных миопатий и результатом мутации гена, кодирующего десмин, которая препятствует образованию филаментов^[2]. Саркомеры становятся неровными, что приводит к рассогласованию работы мышечных волокон. Эта мутация приводит также к гибели мышечных клеток путем апоптоза и некроза. Работа мышечных клеток может быть нарушена, поскольку совокупности десмина могут разрушать другие филаментные структуры и/или нарушать клеточные функции.^[7]

Десминопатия — очень редкое заболевание, и на сегодняшний день только 60-ти больным поставлен такой диагноз^[7]; однако это число вряд ли точно из-за ошибок в диагностике. Обычные симптомы болезни — слабость и атрофия дистальных мышц нижних конечностей, которая распространяется на руки и ладони, затем на туловище, шею и лицо. Дальше зачастую следуют нарушения дыхания.

Существуют три основных вида наследования этого заболевания: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и de novo. Наиболее тяжелая форма — аутосомно-рецессивная, к тому же она имеет раннее начало.^[7] Обычно она поражает все три типа мышечных тканей и приводит к сердечной и дыхательной недостаточности, а также кишечной непроходимости.^[7] У аутосомно-доминантного наследования более позднее начало и медленное прогрессирование. Обычно этот вид поражает только один или два типа мышечной ткани^[7]. Заболевание de novo возникает, когда происходят новые мутации, не унаследованные человеком ни от одного из родителей. Эта форма имеет широкий спектр симптомов и варьирует в зависимости от произошедших мутаций.^[7] В настоящее время от этого заболевания нет лекарств, но имеется лечение, облегчающее симптомы.

Структура

У этого белка есть три основных домена: альфа-спиральная стержневая часть, лишенная альфа-спиральной структуры голова и "хвост" на С-конце. Десмин, как все промежуточные филаменты, не обладает полярностью в собранном виде. Область стержня состоит из 308 аминокислот с параллельными альфа-биспиральными димерами и с тремя участками, где эта структура прерывается. Стержень соединяется с областью головы. Содержащиеся в голове 84 аминокислоты с большим количеством аргинина, серина и ароматических остатков играют важную роль в сборке филаментов и междимерном взаимодействии. Область хвоста обеспечивает интеграцию филаментов и взаимодействия с другими белками и органеллами.

Взаимодействия

Установлено, что десмин взаимодействует с десмоплакином.^[8]

Ссылки